Avaliação da atividade antifúngica de novos compostos triazólicos derivados do timol

Abstract

As infecções fúngicas emergiram, consideravelmente, por causa do aumento populacional de imunocomprometidos. Os azólicos, são os antifúngicos mais utilizados para o controle dessas infecções. Porém, a falha terapêutica tem caracterizado a ineficácia desses fármacos, devido ao desenvolvimento da resistência antifúngica. Diante disso, a busca por novas moléculas antifúngicas torna-se incessante. Sabe-se que o timol é um monoterpeno natural, que exerce atividades biológicas incluindo as antifúngicas; e os anéis triazólicos são estruturas privilegiadas para síntese de novos compostos. Diante desse contexto, foi sintetizado nove novas moléculas 1,2,3 triazol derivadas do timol. O objetivo desse estudo foi avaliar os efeitos antifúngicos dos novos triazóis derivados do timol, bem como avaliar a citotoxicidade em in vitro. As nove novas moléculas triazólicas foram sintetizadas através da síntese de química click, sendo denominadas de 3c-k (descrição química não definida). A atividade antifúngica, foi determinada contra cepas sensíveis de C. albicans, A. fumigatus, A. Flavus e T. rubrum, através do método de microdiluição em caldo descrito pelo protocolo M38-A2 do CLSI (2008, 2010), para determinação da concentração inibitória mínima (CIM). O triazólico itraconazol e o timol foram utilizados como controles. Além disso, foram realizados os testes de determinação da concentração fungicida mínima (CFM), estudo da curva cinética de morte, e citotoxicidade in vitro. Os resultados obtidos através das avaliações antifúngicas demonstraram atividades para T. rubrum apresentando CIM de 3,1 μg/mL, CFM 6,25 μg/mL para a molécula 3j; CIM de 6,25 μg/mL, CFM de 12,5 μg/mL para a molécula 3g, e CIM de 25 μg/mL, CFM de 100 μg/mL para a molécula 3e. As novas moléculas 3c-k não apresentaram atividade para as demais cepas testadas (CIM > 100 μg/mL). A realização dos estudos cinéticos da curva de morte demonstrou reduções no crescimento entre 24-36h, determinando um efeito fungicida a partir das concentrações de 2xCIM das moléculas 3g e 3j. foi realizado o teste da viabilidade celular para o composto 3j, que apresentou IC50> 80 μg/mL para queratinócito. Por fim, apesar das moléculas apresentarem baixa eficácia comparada ao ITZ, notou-se um aumento de 20 vezes na potência do composto 3j (CFM de 6,25 μg/mL) em relação ao timol original (e CFM 125 μg/mL), concluindo que este composto é promissor para estudos futuros.