Avaliação in vitro do desenvolvimento de resistência cruzada entre compostos azólicos agrícolas e clínicos em fungos Aspergillus fumigatus

Abstract

A aplicação de pesticidas tornou-se uma prática comum a fim de suprir a necessidade da produção de alimentos em uma sociedade que cresce de forma exponencial. Os riscos da manutenção dessa prática têm sido associado a prejuízos ambientais e a saúde humana. Atualmente pesquisas têm levantado a hipótese de que a aplicação de pesticidas azólicos podem ser responsáveis pelo comprometimento da terapia antifúngica na clínica médica. Considerando que os pesticidas e antifúngicos azólicos possuem semelhança em sua estrutura química e no mecanismo de ação, estudos para investigar o desenvolvimento de resistência cruzada aos atifúngicos azólicos são fundamentais, a fim de identificar o potencial risco da manutenção da aplicação excessiva desses compostos na agricultura. Sendo assim, o estudo proposto avaliou o impacto da exposição de A. fumigatus a pesticidas azólicos e o desenvolvimento de resistência cruzada à antifúngicos azólicos utilizados na clínica médica. A investigação do desenvolvimento de resistência à antifúngicos foi realizada por meio de testes de susceptibilidade in vitro, quantificação de ergosterol e avaliação da atividade de bomba de efluxo. A exposição aos pesticias alterou os valores de concentração inibitória mínima para os antifúngicos e pesticidas azólicos, sendo observado aumento de até 128X para itraconazol, 16X para voriconazol e 64X para posaconazol, até 8X para tebuconazol e 32X para metconazol e difenoconazol, promovendo o desenvolvimento de resistência nas cepas estudadas. O perfil de resistência à antifúngicos foi mantido após o crescimento do fungo na ausência de pesticida. Os níveis de ergosterol após a exposição das cepas não foram alterados quando comparados com o período anterior de exposição aos pesticidas. Esses resultados indicam que após o desenvolvimento da resistência in vitro, a via de produção de ergosterol não está sofrendo interferência da ação dos compostos azólicos. Portanto, esses resultados sugerem que mecanismos de resistência estão ativos nas células fúngicas, contornando o efeito da inibição da enzima lanosterol 14-α-desmetilase. A avaliação da atividade de bomba de efluxo indicou que a exposição promoveu maior atividade das bombas, evidenciando dessa forma, que esse mecanismo é um dos responsáveis pelo desenvolvimento da resistência.